本剧描写了发生在上世纪七八十年代的一段至纯至真的浪漫爱情故事，男女主人公一旦相爱终生不渝， 邓丽君歌声贯穿全剧，《甜蜜蜜》伴随主人公爱情全过程，诠释着那个纯真年代的美好情感。
故事开始于上世纪70年代末北方某农场，生性顽劣的干部子弟雷雷(邓超饰)邂逅被诬为“破鞋”的美丽女知青叶青儿(孙俪饰)，两人不打不成交，开始一段两小无猜的纯洁友谊，由此暗生情愫，对邓丽君《甜蜜蜜》的共同喜爱使两人青涩的爱情开始萌动。
青儿返城上了医学院，雷雷却高考落榜成了待业青年，两人地位有了显著差距，关系也起了微妙变化；雷雷虽然出身高干家庭，但从小下放农场无人管教，生性顽劣野性叛逆，当他意识到自己爱上青儿时，便开始大胆顽强的追求。因父亲曾被打成大右派，自己又经历不堪往事的青儿则保守很多，青儿是一个情感备受压抑，有心理阴影的女孩儿，她对雷雷心怀好感，但沉重的思想负担以及保守的家庭和社会环境，使她不敢接受雷雷大胆直接的爱情，因此她一直顽强抵抗着雷雷的爱情攻势。
青儿虽然拒绝雷雷的爱情但心里始终牵挂着他，两人之间微妙的关系最终被青儿父母发现，引起家庭地震。青儿父母认定雷雷是纨绔子弟流氓痞子，坚决反对青儿与雷雷来往，并当众羞辱雷雷，雷雷一怒之下挟持青儿，在双方家庭以及青儿所在大学引起轩然大波。雷雷与青儿在这个过程中产生真正的爱情，但彼此未及表白便因为家庭和社会的巨大压力，被迫分手，发誓永不相见。
分开后，他们彼此心灵相通，相互思念， 邓丽君的《甜蜜蜜》成了两人相思的寄托……
此时青儿的老朋友韩阳进入她的生活，韩阳是医学院高材生，德才兼备，是那个时代最为社会承认的杰出人材，韩阳对青儿一直心存爱意，关键时刻帮过青儿很多，青儿对其有报恩之心，青儿父母对韩阳更是欣赏不已，认定韩阳才是女儿托付终身最佳人选，因此极力撮和青儿与韩阳交往，然而青儿心里始终放不下雷雷。此时雷雷心中也惦记着青儿，他冲破重重阻力再次出现在青儿面前，二人内心情感披露无遗。但好景不长，青儿父母得知两人相爱后，动用各种手段横加阻拦，迫使两人再次分开。
之后长达十几年的生活中，青儿与雷雷聚少离多，两人一直挣扎于爱情与责任，理智与情感的痛苦抉择中，一次次经受沉重的情感考验，一次次被迫擦肩而过……
浪漫美好的初恋渐变为艰难痛楚的苦恋，甜蜜蜜歌声伴随着他们一路艰辛……
